В 1897 году 36-летняя Саломе познакомилась  с успешно начинающим поэтом, это был 21-летний Рильке. Она взяла  его с собой в свои две поездки по России (проходили они в 1899 и 1900 годах). Там она обучает поэта русскому языку,  а также знакомит с учениями великим русских писателей-  Достоевского и Толстого. Рильке, как собственно и не мало других, является возлюбленным Лу, он проживает с ней и Андреасом в одном доме. Рильке не раз посвящал Лу стихи, именно с её совета он изменил своё «более женственное» имя — Рене на мужественное  — Райнер, после чего его почерк изменился и стал почти неотличим от её манеры письма Через четыре года Лу покинула поэта, так как он также, как и прочие любовники Лу, желал того, чтобы она развелась с мужем. Рильке после утверждал, что без Лу он ни за что не смог бы обрести свою жизненную цель. Друзьями они были  на протяжении всей жизни.

В 1905 году служанка мужа в их доме родила от него дочь. Лу оставила внебрачного ребёнка мужа, и наблюдала за своей реакцией на это обстоятельство как психоаналитик. После  она удочерила девочку.  И именно эта девочка, Мари, осталась с Лу у ее смертного одра.

В 1911 году Лу приняла участие в конгрессе Международного психоаналитического анализа, проходящего в Веймаре, там она познакомилась с Фрейдом. И на протяжении следующей четверти века они оставались хорошими  друзьями. Фрейду была свойственна небывалая чуткость, потому он  не предъявлял к ней каких-либо собственнических претензий, именно это не привело ее к обыденному разочарованию Лу в мужчинах. Хотя, на тот момент ей уже было 50 лет. Лу Саломе тогда стала всецело овладевать основами психоанализа. Она вошла в тот период в круг самых близких учеников Фрейда. С его учений она выпустила свою нашумевшую книгу «Эротика». Соавторство Анны и Фрейда породило на свет учебник о детской психике.

.