Стайн не получила степень ни в Редклиффе, ни после курса Джонса Хопкинса, где она изучила медицину в течение 4 лет. В 1903 году она приехала в Париж и поселилась со своим братом Львом на левом берегу Сены. В 1907 году она встретила Алису Б. Токлас, богатую молодую девушку из Сан-Франциско, которая стала ее пожизненным компаньоном и секретарем, управляя домашним хозяйством и печатая рукописи Стайн, а Франция стала их домом.

В начале своей жизни в Париже Стайн стала известна в кругах авангардистской живописи. После того, как она унаследовала богатство своих родителей, она покровительствовала молодым художникам и была знакома фактически со всеми известными живописцами начала прошлого столетия лично, включая Пабло Пикассо, который написал ее известный портрет, Анри Матисса, Хуана Гриса, Адре Деро, и Жоржа Брака. Ее брат Лев стал известным искусствоведом, они были чрезвычайно близки, но их отношения прервались надолго в 1912 года из-за разногласий относительно его брака.

Первые две книги Стайн, Три Жизни (1909 г.) и Нежные кнопки (1915 г.), привлекли внимание к ее работам, и ее дом стал неофициальным салоном, который посещали многие творческие люди того времени, включая американского композитора Вергилия Томсона, британских писателей Форда Медокса, Литтона Стречей, и Эдит Ситвелла, и американских писателей Эзра Паунда, Эллиота Пола, Андерсона Шервуда, Ф. Фицджеральда Скотта, и Эрнеста Хемингуэя. Именно Хемингуэй назвал Стайн и других разочарованных ветеранов — экспатриантов «потерянным поколением».

Женщина с глубокими черными глазами и в высшей степени самоуверенной манерой, Стайн была часто запугивающей, нетерпеливой относительно несогласия с ее мнением, и склонной к тому, чтобы отстранятся от своих партнеров. Стилистические новшества и особенности ее работ были известны, прежде всего, небольшому кругу ее почитателей.

Во время немецкой оккупации Франции Стайн и Толкас непродолжительное время жили в Кюло, возвращаясь в Париж в 1944 году. Реакции Стайн на Вторую мировую войну нашли отражение в Париж, Франция (1940 г.) и Войны, которые я видела (1945 г.), и ее интерес к солдатам был отражен в идиоматических беседах Брейзи и Вилли (1946 г.), которые были изданы за неделю до ее смерти, 27 июля 1946 года, в Ньюлли..